Diesmal ist James Cole (
Bruce Willis), ein Sträfling, an der Reihe. Ihn will man zurück ins Jahr 1996 versetzen. Dort tauchte nämlich zum ersten Mal die "Armee der 12 Monkeys" auf, die den Virus auslöste und den Tieren die Herrschaft über die Erdoberfläche zurückgab. Durch einen Fehler landet Cole jedoch im Jahr 1990. Von den "12 Monkeys" gibt es noch keine Spur - dafür wird er in eine Irrenanstalt eingewiesen und trifft dort auf den offensichtlich wirklich wahnsinnigen Jeffrey Goines (
Brad Pitt). Durch einen glücklichen Zufall gelingt es Cole zu fliehen und zurück in die "Gegenwart" zu gelangen.
Also auf ein Neues, aber diesmal richtig. Cole wird ins dritte Quartal 1996 versetzt, wo er der Psychologin Dr. Kathryn Railly (
Madeleine Stowe) wieder begegnet, die ihn schon 1990 untersuchte. Er entführt sie und schafft es, dass sie langsam an seine Geschichte glaubt und mit ihm nach Spuren der geheimen Armee sucht. Dabei treffen sie noch einen Bekannten wieder...
Geschickt spielt Terry Gilliam mit den verschiedenen Zeitebenen. Für die meisten "Erdlinge" ist 1996 die Gegenwart und Cole stammt aus der Zukunft. Für Cole ist jedoch 2035 Präsenz und er wandelt durch die Vergangenheit. So ist es auch erklärlich, dass er von einem Alptraum aus seiner Jugend verfolgt wird, den er nun erst noch erleben muss...