Auf ihrer Jagd entdecken sie das Hauptquartier von Blades erklärtem Erzfeind: Damaskinos (
Thomas Kretschmann), Herrscher über die Vampire, bittet Blade um Hilfe, denn plötzlich sehen sich beide einer tödlichen Bedrohung gegenüber, die jedes bekannte Ausmaß weit übersteigt. Nyssa (
Leonor Varela), Damaskinos' starke und exotische Tochter, und ihr Krieger Asad (
Danny John Jules) suchen Blade auf, um einen Waffenstillstand zu schließen - denn nur gemeinsam können sie es mit den Reapers (Sensenmännern), einer "Superrasse von Vampiren", aufnehmen. Die Reapers haben rasiermesserscharfe Zähne und übermenschliche Kräfte - sie sind schnell wie der Blitz. Sie jagen nicht nur Menschen, sondern auch Vampire. Um sie aufzuhalten, muss Blade sich mit einem Team hartgesottener Killer verbünden, das eigentlich nur darauf abgerichtet ist, Blade persönlich zu jagen - das Bloodpack. Angeführt werden die Killer von Reinhardt (
Ron Perlman).
Die Reapers sind Mutationen ihrer Vampir-Vorfahren - sie überfallen Menschen ebenso wie Vampire und stecken sie mit dem Reaper-Virus an - innerhalb weniger Wochen werden sich Tausende infizieren. Die Spur des Virus lässt sich zum "Patient Zero" Jared Nomak (
Luke Goss) zurückverfolgen: Blade und das Bloodpack müssen ihn vernichten, bevor die Reapers die gesamte Menschheit ausradieren ...