Strahm überlebt also – sehr zum Ärger von Detective Mark Hoffman (
Costas Mandylor), der sich am Ende von SAW IV als Gefolgsmann des Jigsaw-Killers erwiesen hat. Die Welt aber weiß davon noch nichts: Von Polizei und Presse wird Hoffman inzwischen als Held gefeiert. Alle seine Vorgänger sind dem Killer zum Opfer gefallen, in ihm aber sieht man den aufrechten Aufklärer, der mit Körpereinsatz und Disziplin die Jigsaw-Morde aufgeklärt hat. Agent Strahm indes, von Marter und Misstrauen gezeichnet, wird erst mal von seinem Chef Dan Erickson (
Mark Rolston) bis auf weiteres beurlaubt. Doch der Mann kommt nicht zur Ruhe: Strahm ahnt, dass Detective Hoffman in Verbindung mit den Verbrechen steht und macht sich auf eigene Faust an die Untersuchungen.
Derweil hat Hoffman ein weiteres Spiel ganz im Geiste von Jigsaw vorbereitet. In einem Verlies hält er fünf ganz unterschiedliche Charaktere gefangen, die ohne ihr Wissen schuldhaft miteinander mit einander in Verbindung stehen: Feuerinspektorin Ashley (
Laura Gordon), Baubehördenmitarbeiterin Luba (
Meagan Good), Stadtplanerin Brit (
Julie Benz), Investigativjournalist Charles (
Carlo Rota) und der reiche Junkie Mallick (
Greg Bryk). Alle fünf waren zuvor nur auf ihren eigenen Vorteil bedacht gewesen, nun haben sie gemeinsam vier Kammern des Schreckens zu überstehen, in denen nach Jigsaw-Art grausame Spiele mit ihnen gespielt werden. Sie haben Nagelbomben und Stromschläge, Kreissägen und Blutpumpen zu überstehen.
Während die Gefangenen durch ihr unüberlegtes und egoistisches Handeln nach und nach dezimiert werden, findet Agent Strahm heraus, was Hoffman in die Arme von Jigsaw getrieben hat: Seine Schwester war einst von einem Gewaltverbrecher umgebracht worden – der dann nach fünf Jahren aus dem Gefängnis entlassen wurde. Im Stil von Jigsaw entwickelte Hoffman ein guillotinehaftes Gerät, mit dem er den Mörder zur Rechenschaft zog.
Jigsaw (
Tobin Bell), so zeigen Rückblenden, war über den Nachahmer gar nicht amüsiert. Er nahm ihn dann aber unter seine Fittiche und bildete ihn zu seinem Nachfolger aus. Er machte Hoffman mit seiner äußerst eigenwilligen Heilungsmethode bekannt: Durch schmerzhafte Schockerlebnisse sollen die Delinquenten dazu gebracht werden, den Wert des Lebens erneut zu schätzen. In Flashbacks sieht der Zuschauer, wie die beiden zusammen jene Fallen und Folterinstrumente entwickeln, die über die vorangegangenen SAW-Teile solchen Schrecken verbreitet haben.
Während FBI-Mann Strahm bei seiner atemlosen Recherche diese Entwicklungen und Verwicklungen rekonstruiert, wird er nicht gewahr, dass er längst selbst zur Figur in einem gigantischen Spiel geworden ist, an dem auch Jigsaws Ex-Frau Jill (
Betsy Russell) beteiligt ist. Der genialische Psychopath Jigsaw mag tot sein – sein Geist aber lebt.