Als er ins düstere Transsilvanien entsandt wird, findet sich Van Helsing in einer Welt wieder, die noch immer in der Vergangenheit verhaftet ist, wo legendäre Kreaturen der Finsternis wieder auferstehen, wo der böse, verführerische und unbesiegbare Vampir Graf Dracula (
Richard Roxburgh) alles beherrscht - und Van Helsing wurde geschickt, um Dracula zu vernichten. Anna Valerious (
Kate Beckinsale) ist eine der letzten Überlebenden einer mächtigen Adelsfamilie, die von Dracula fast vollständig ausgerottet wurde. Anna ist selbst eine furchtlose Jägerin, und trachtet danach, ihre Ahnen zu rächen und einen alten Fluch zu brechen, indem sie den Vampir tötet.
Vereint durch den Kampf gegen einen gemeinsamen Feind, werden Van Helsing und Anna zu Verbündeten, um Dracula und sein Reich des Bösen zu zerstören. Doch in der Schlacht gegen einen Feind, der niemals stirbt, lüftet Van Helsing ein Geheimnis, von dem er nie zu träumen gewagt hätte, und sieht sich Auge in Auge mit den ungelösten Rätseln aus seiner eigenen undurchsichtigen Vergangenheit...