Nachdem er als Junge bei einem Maler in die Lehre gegangen ist, zieht es den jungen Michele Caravaggio (
Dexter Fletcher) nach Rom, wo er seinen Lebensunterhalt mehr schlecht als recht damit verdient, eigene Bilder auf der Straße zu verkaufen. Obwohl er fast verhungert, portraitiert er sich selbst als Bacchus. Im Krankenhaus erhält er Besuch vom Kardinal Del Monte (
Michael Gough), einem Kunstliebhaber, der Gefallen an seinen Werken gefunden hat. Caravaggio arbeitet daraufhin für den Kardinal und erhält als Gegenleistung ein Zimmer und ein Atelier in dessen Palast. Unter Del Montes Patronat kann er etwas Schulbildung nachholen und erhält als Künstler einen ersten öffentlichen Auftrag für die Kirche San Luigi dei Francesi in Rom: Er soll "Die Berufung des Heiligen Matthäus" und das "Martyrium der Heiligen Processus und Martinianus" malen.
Es fehlt ihm die rechte Inspiration für diesen Auftrag. Er betrinkt sich in einem Wirtshaus und entdeckt dort den jungen Spieler und Tagelöhner Ranuccio Thomasonio (
Sean Bean). Caravaggio macht aus dem schönen und ungebildeten Ranuccio ein Modell für den gemarterten Heiligen. Ranuccio wiederum genießt die Aufmerksamkeit und das Geld des Künstlers, der eine ganze Gruppe mittelloser "Modelle" in seinem Palast wohnen lässt. Das Auftragswerk nimmt Formen an und die Atelieratmosphäre erotisiert sich, zumal Caravaggio auch Ranuccios Frau, die schöne Prostituierte Lena (
Tilda Swinton) malt. Aus einer Wette und dem erotischen Spiel wird Ernst und ein mit Messern ausgetragener Kampf zwischen Caravaggio und Ranuccio endet mit einer Verletzung Caravaggios. Die entstehende Dreiecksbeziehung zwischen Lena und den beiden Männern vertieft sich dadurch umso mehr…